El 10 de junio de 2021 es convocado por Lionel Scaloni para disputar la Copa América 2021 nuevamente en Brasil, allí el ‘toro’ tendría una destacada actuación convirtiendo en fase de grupos ante Bolivia, en cuartos ante Ecuador y en semifinales de la Copa contra Colombia, terminando con 3 goles en 6 partidos, siendo el tercer máximo goleador de la Copa y segundo de Argentina solo por detrás de Lionel Messi, contribuyendo enormemente con grandes rendimientos para que su Selección levante nuevamente un título oficial a nivel mayor luego de 28 años. Regresó a la selección nacional en el mes de octubre para disputar los amistosos frente a Irak y Brasil, esta vez siendo citado por Lionel Scaloni (quien había asumido el cargo como interino luego de la salida de Jorge Sampaoli después del mal rendimiento de la albiceleste en Rusia). Hizo su debut en la selección mayor el 27 de marzo de 2018, habiendo sido convocado por Jorge Sampaoli para disputar la doble fecha FIFA de amistosos de ese mes ante las selecciones de Italia y España.
Lautaro marcaría su primer gol vistiendo la casaca celeste y blanca el día 11 de octubre de 2018 ante el seleccionado iraquí, aunque luego saldría reemplazado por Giovanni Simeone en el inicio del complemento. Aunque a primera vista quizá no se aprecia, si miras en detalle, verás que dentro de las líneas hay un estampado sutil. Aunque utilizan los mismos colores que en la primera, la segunda equipación del Galatasaray es bien diferente. “Se trata de un profesional experimentado que conoce muy bien la Bundesliga, que anotó 20 goles la temporada pasada y que, con su perfil, puede asumir exactamente el papel que nuestro entrenador Edin Terzic prevé el club”, agregó. En 1986, el llexendariu mediocampista Felix Magath, que xugara pal club mientres diez años y marcara el gol de la victoria na final de la Copa d’Europa de 1983, retirar del fútbol profesional. Y el segundo gol, vendría de otra gran asistencia, esta vez por parte del croata Iván Perisic, que Lautaro remataría perfectamente para que termine en gol.
En Semifinales de dicha competición, convierte su segundo gol frente a Venezuela, partido que finalizó 2:1 a favor de la albiceleste con otro tanto de su compañero de Racing Club, Brian Mansilla. Salzburgo de Austria. Sin embargo, fueron eliminados tanto en la DFB-Pokal 2019-20 como en la Liga de Campeones. El retorno de Martínez a la escuadra argentina originalmente estaba previsto para septiembre, sin embargo, una lesión lo marginó de la convocatoria. El 1 de mayo de 2021 se consagra campeón de la Serie A tras vencer 0-2 al Crotone, Lautaro con 17 goles sería una de las figuras del equipo y lograría su primer título en el conjunto nerazzurri. Luego de la hazaña en Brasil, ya afianzado totalmente como el 9 indiscutido de su Selección, es convocado para disputar las triples fechas de septiembre y octubre y la doble fecha de noviembre de 2021 con Argentina por las Eliminatorias anotando 3 goles en 6 partidos contra Venezuela, Uruguay y Perú nuevamente (como en la cuarta fecha) por la quinta, novena y doceava fecha respectivamente. En 2022, arrancaría haciendo de las suyas en la doble fecha de Enero/Febrero donde convertiría 2 goles: 1 gol ante Chile en Calama y 1 ante Colombia en el Estadio Mario Alberto Kempes sentenciando prácticamente que esas 2 selecciones no logren clasificarse al Mundial.